فاز إشكول بمقعد في الكنيست الإسرائيلي في عام 1951 وتم اختياره لمنصب رئيس الوزراء في عام 1963 ، ولحقت رئاسة إشكول للوزراء فترة ديفيد بن غوريون . وكرئيس للوزراء ، عمل إشكول على تحسين العلاقات السياسية مع باقي دول العالم وقام على تكوين علاقات دبلوماسية مع ألمانيا في عام 1965.
وحرص إشكول على تعزيز العلاقات الثقافية مع الإتحاد السوفييتي مما شجّع اليهود السوفييت على الهجرة إلى إسرائيل . ولعب إشكول دوراً مهمّاً في حرب الستة أيام (1967) ، و قامت حكومته بتسليم الحقيبة العسكرية لـموشيه دايان . وفي الأمور المدنية ، إشتهر إشكول في ربط بحيرة طبرية بالشبكة الوطنية للمياة .
وكان الهدف الرئيسي من الربط هو تزويد صحراء النقب لري الغلّات ، الا إنها تشكّل اليوم 80% من ناتج مياه الشرب في إسرائيل .