عمله السياسي نال أكبر عدد من الأصوات في انتخابات المجلس التشريعي الفلسطيني الأول فحاز على رئاسته. وبهذه الصفة حضر أول مؤتمر لللمجلس الوطني الفلسطين الذي تقرر فيه إنشاءمنظمة التحرير الفلسطينية (بالإنجليزية: PLO) عام1964 أسس مع د. مصطفى البرغوثي والأستاذ إبراهيم الدقاق والراحل د. إدوارد سعيد وخمسمائة شخصية فلسطينية حركة المبادرة الوطنية الفلسطينية في العام 2002 التي تولى في حياته مهمة أمينها العام، وهي حركة سياسية إجتماعية تؤمن بأن الوحدة الوطنية هي صمام الأمان الحامي لنضال الشعب الفلسطيني ولحقوقه المشروعة في الحل العادل.
حياته ولد وعاش في قطاع غزة وتلقى علومه الإبتدائية فيها، ثم أرسل إلى الكلية العربية في القدس لمتابعة دراسته الثانوية، وبعد تخرجه منها في عام 1936 توجه إلى لبنان وإلتحق بالجامعة الأميركية في بيروت ودرس الطب والجراحة. وأبان دراسته في الجامعة تعرف إلى حركة القوميين العرب التي أبصرت النور فيها، وإلتحق بصفوفها لبعض الوقت. تخرج طبيب بعام 1943، وتوجه بعدها للعمل في مدينة يافا حيث وظف في مستشفى البلدية التابعة لسلطة الانتداب البريطاني، وأمضى سنوات الحرب العالمية الثانية في عدة أماكن داخل فلسطينوشرق الأردن. وبعد نهاية الحرب ترك الجيش وفتح لنفسه عيادة خاصة في قطاع غزة وشارك بتأسيس الجمعية الطبية الفلسطينية عام 1945.
في عام 1960 عاد إلى مزاولة عمله الطبي الخاص. لكنه اختير عام 1962 رئيساً للسلطة التشريعية للقطاع حتى عام 1964 عندما شارك في أول مؤتمر وطني فلسطيني عقد ذلك العام في مدينة القدس، وهو المؤتمر الذي أسست فيه منظمة التحرير الفلسطينية تحت رئاسة أحمد الشقيري.
بين عامي 1964و1965 خدم كعضو في اللجنة التنفيذية لمنظمة التحرير، وعزز منذ ذلك الحين بفضل نشاطيه الطبي والسياسي الوطني مواقعه الشعبية في معقله السياسي ومسقط رأسه غزة، وصار بحلول عام 1966 الزعيم الأبرز في القطاع.
بعد احتلال إسرائيللغزة للمرة الثانية في عام 1967 عمل كطبيب متطوع في مستشفى الشفاء بالقطاع، واعتقلته السلطات الإسرائيلية لبعض الوقت بتهمة تأييد سياسات الجبهة الشعبية لتحرير فلسطين التي أسسها صديقه وزميله الدكتور جورج حبش. وواصل بعد إطلاق سراحه تحدي السلطات الإسرائيلية رافضاً أي شكل من أشكال التعاون معها، فنفته بأوامر مباشرة من وزير الدفاع موشيه دايان إلى قرية نخل بوسط شبه جزيرة سيناء لمدة ثلاثة أشهر، ومن ثم إلى لبنان في يوم 12 سبتمبر1970 مع خمسة من الزعماء الوطنيين وذلك رداً على إقدام الجبهة الشعبية على اختطاف 3 طائرات مدنية نسفت لاحقاً في الصحراء الأردنية.
في عام 1972 أسس وأدار جمعية الهلال الأحمر الفلسطيني في قطاع غزة وجعلها مسرحاً للعون الطبي والنشاطات الاجتماعية والثقافية. شارك في الوفد الأردني - الفلسطيني المشترك إلى مؤتمر مدريد للسلام والذي عقد بعام 1991، وبعدها أسندت إليه مهمة رئاسة الوفد الفلسطيني المفاوض في مباحثات واشنطن على إمتداد 22 شهراً خلال عامي 1992و1993 إلى أن استقال من الوفد في أبريل1993 بسبب استمرار الخلاف على عقدة المستوطنات الإسرائيلية التي رفض أن تسوية لا تنص على إزالتها. وبعد مناشدته وقبوله العودة إلى مائدة التفاوض فإنه استقال وإنسحب مجدداً في الشهر التالي.
انتخب في عام 1996 عضواً في المجلس التشريعي الفلسطيني بأعلى الأصوات، واختير لرئاسة اللجنة السياسية في المجلس. وفي 30 مارس1998 انسحب من المجلس على أساس إنه يستحيل على المجلس بالنظر إلى سلطاته المحدودة إحداث أي تغيير نحو الأفضل في وضع الفلسطينيين، ودعا إلى مزيد من الديمقراطية داخل السلطة الوطنية الفلسطينية وإنشاء قيادة وحدة وطنية تجمع تحت لوائها كل الفصائل والتيارات. أيد الإنتفاضة الفلسطينية الثانية معتبراً أنها رفض طبيعي تلقائي لعشر سنوات من التفاوض العقيم مع إسرائيل وإنها إستغلت كل الفرص حالات أمر واقع على الأرض. كما شكك بصدقية خريطة الطريق التي تدعمها الولايات المتحدة.
وفاته توفي حيدر عبد الشافي يوم 24 سبتمبر2007 وهو يبلغ من العمر 88 عاما. توفي مخلفا وراءه زوجته وأربع من أولاده وسبعة من أحفاده وشيعت جنازته وشارك فيها الخصمان يمشون جنبا إلى جنب أنصار فتح وأنصار حماس